Время прочтения 25 мин

Мы провели данный метаанализ двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований для оценки эффективности омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), в частности докозагексаеновой кислоты (DHA) и эйкозапентаеновой кислоты (EPA), в уменьшении симптомов депрессии.

Систематический поиск литературы проводился в базах PubMed и EMBASE для публикаций, вышедших до 20 декабря 2017 года.

Метаанализ выполнялся с использованием программ RevMan 5.3 и R 3.4.3. Средние значения и стандартные отклонения рассчитывались в моделях фиксированных или случайных эффектов в зависимости от результатов Q-теста.

Также был проведён анализ чувствительности для оценки устойчивости результатов, а публикационное смещение оценивалось с помощью воронкообразной диаграммы и линейной регрессии Эггера.

В результате поиска было найдено 180 статей, из которых в анализ включили 26 исследований с участием 2160 человек.

Метаанализ показал общий положительный эффект омега-3 ПНЖК в отношении симптомов депрессии (SMD = −0,28; P = 0,004).

По сравнению с плацебо:

• препараты с чистым EPA (=100% EPA);
• а также формулы с преобладанием EPA (≥60% EPA)

демонстрировали клинически значимый эффект при дозировке EPA ≤1 г/сутки (SMD = −0,50; P = 0,003 и SMD = −1,03; P = 0,03 соответственно).

В то же время формулы с чистым DHA и преобладанием DHA подобных преимуществ не показали.
Существующие данные подтверждают, что омега-3 ПНЖК с содержанием EPA ≥60% в дозировке ≤1 г/сутки могут оказывать положительное влияние при депрессии.

Необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности омега-3 ПНЖК:

• у отдельных подгрупп пациентов с воспалительными процессами;
• при различной тяжести депрессии;
• а также для изучения дозозависимых эффектов EPA и DHA.

03.06.2026

Всё больше исследований указывает на эффективность омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (омега-3 ПНЖК) в улучшении симптомов депрессии.

Также было показано, что добавление двух основных типов омега-3 ПНЖК:

• эйкозапентаеновой кислоты (EPA);
• докозагексаеновой кислоты (DHA)

способствует уменьшению симптомов депрессии.

При этом EPA и DHA, вероятно, играют разные роли при депрессии:

• EPA в большей степени участвует в противовоспалительных процессах;
• DHA — в поддержании целостности и текучести клеточных мембран.

Поэтому различия в терапевтических эффектах EPA и DHA при депрессии требуют дальнейшего изучения.
Эффективность омега-3 ПНЖК при депрессии зависит как от соотношения EPA и DHA, так и от их дозировки.

Предыдущие метаанализы показали, что препараты с преобладанием EPA:

• EPA >50%;
• EPA >60%;
• EPA >80%

обладают значительно большей эффективностью по сравнению с препаратами с преобладанием DHA (DHA >50%, 60% и 80% соответственно), независимо от того, использовались ли омега-3 в качестве монотерапии или как дополнение к основному лечению.

Некоторые исследования также показали, что различные дозировки EPA и DHA могут приводить к различной терапевтической эффективности.

Недавние двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования (RCT) продемонстрировали, что EPA, преимущественно в дозировках 1–2 г/сутки, был более эффективен:

• по сравнению с плацебо;
• и по сравнению с DHA

как в монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии при лёгкой и умеренной депрессии.

Также предполагается, что оптимальное «активное» синергичное соотношение EPA и DHA может составлять 2:1 или 3:1.
Что касается DHA, Mischoulon et al. сообщили, что в открытом рандомизированном исследовании при депрессии более выраженный эффект наблюдался при дозировках 1 г/сутки и 2 г/сутки по сравнению с 4 г/сутки.
С учётом различий в методологии результаты предыдущих исследований интерпретируются неоднозначно.

При этом до сих пор остаётся неясным:

• отличаются ли механизмы действия EPA и DHA при депрессии;
• действуют ли они синергично;
• и как на эффект влияют дозировка и соотношение EPA и DHA.

Поэтому целью данного метаанализа стало обновление данных о терапевтическом эффекте омега-3 ПНЖК при депрессии, а также изучение связи между добавлением EPA или DHA и симптомами депрессии, включая влияние дозировки и соотношения этих жирных кислот.

Мы провели систематический библиографический поиск исследований, посвящённых роли омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (омега-3 ПНЖК) при депрессии, используя следующие ключевые слова:

• «major depressive disorder» (большое депрессивное расстройство),
• «depression» (депрессия),
• «fatty acid, omega-3» (омега-3 жирные кислоты),
• «randomized controlled trial» (рандомизированное контролируемое исследование).

Поиск проводился в следующих базах данных:

• PubMed,
• версия Ovid базы EMBASE

с момента создания баз данных до 20 декабря 2017 года (Supplementary 1).
Также были просмотрены списки литературы выбранных исследований и предыдущих метаанализов для поиска дополнительных подходящих публикаций.

Отбор исследований

Два независимых обученных рецензента проводили отбор найденных статей по:

• названию,
• аннотации,
• полному тексту.

Все расхождения между рецензентами решались путём обсуждения, а при необходимости — с привлечением третьего эксперта.

В обзор включались исследования со следующими характеристиками:

1. двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование;
2. участие взрослых пациентов с:

• клинически диагностированной депрессией (DSM-III-R/DSM-IV),
• или депрессивными симптомами, оценёнными валидированными психометрическими шкалами,
• независимо от наличия сопутствующих заболеваний;

1. чётко указанные дозировки и продолжительность приёма EPA и DHA.

Исследования исключались при наличии:

1. депрессии, вторичной по отношению к другим нейропсихиатрическим расстройствам;
2. перинатального большого депрессивного расстройства.

Оценка риска систематической ошибки

Два рецензента независимо оценивали риск систематической ошибки в каждом исследовании в соответствии с критериями Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions.

Разногласия решались путём обсуждения.
Оценивались следующие типы ошибок:

1. ошибка отбора (selection bias);
2. ошибка выполнения вмешательства (performance bias);
3. ошибка выявления результатов (detection bias);
4. ошибка выбывания участников (attrition bias);
5. ошибка отчётности (reporting bias);
6. другие виды ошибок.

Каждый потенциальный источник ошибки классифицировался как:

• высокий риск,
• низкий риск,
• или неопределённый риск.

Для каждой оценки приводились:

• цитата из статьи;
• обоснование принятого решения

Извлечение данных

Два рецензента независимо извлекали следующие данные:

• демографические характеристики участников;
• тип клинического диагноза;
• используемые психометрические шкалы;
• длительность лечения;
• тип и дозировку применяемого препарата;
• размер выборки;
• средние значения и стандартные отклонения (SD) психометрических шкал.

Если в публикации отсутствовали необходимые данные, авторы исследований контактировались напрямую.

Для основного анализа использовалась следующая иерархия психометрических шкал:

1. Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD);
2. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS);
3. Beck Depression Inventory (BDI);
4. первичная конечная точка выбранного исследования.

Классификация омега-3 ПНЖК

Омега-3 ПНЖК были разделены на 4 категории:

• DHA-pure — только DHA;
• DHA-major — DHA ≥60%;
• EPA-pure — только EPA;
• EPA-major — EPA ≥60%.

Дополнительно дозировки EPA были разделены на:

• ≤1,0 г/сутки;
• 1,0 г/сутки.

Статистический анализ

Для непрерывных данных в качестве итогового статистического показателя использовалась стандартизированная разница средних (SMD).
Для расчётов использовались:

• средние значения,
• стандартные отклонения (SD),
• размер выборки (n)

для групп омега-3 ПНЖК и плацебо.

Если SD отсутствовали, они оценивались:

• на основании других статистических параметров исследования;
• либо уточнялись у авторов.

Все данные анализировались в одной временной точке — в конце исследования.

Для оценки гетерогенности рассчитывался Q-статистический критерий:

• P ≤ 0,01 считалось статистически значимым.

Также использовался показатель I²:

• I² = 0% означал отсутствие гетерогенности;
• более высокие значения указывали на её увеличение.

Поскольку предполагалась неоднородность исследований, заранее была выбрана модель случайных эффектов (random-effects model).
Модель фиксированных эффектов применялась при:

• I² <75%.

Анализ чувствительности

Проводился анализ чувствительности путём исключения:

• исследований низкого качества;
• исследований с участниками с особыми состояниями;
• исследований, отличавшихся по характеристикам от остальных.

Оценка публикационного смещения

Публикационное смещение оценивалось:

• с помощью воронкообразной диаграммы (funnel plot);
• тестом Эггера.

Для оценки асимметрии использовалась линейная регрессия Эггера:

• P < 0,05 считалось статистически значимым.

Все статистические анализы проводились с использованием:

• RevMan 5.3 (Cochrane Collaboration, Oxford, UK);
• R 3.4.3 (GitHub, San Francisco, USA).

Результаты

В результате поиска недавно опубликованных РКИ в базах данных было выявлено 179 публикаций. Из них:

• 173 статьи были отобраны для анализа;
• 16 исследований соответствовали критериям включения.

При поиске систематических обзоров и метаанализов было найдено 25 потенциально подходящих публикаций, из которых:

• 12 РКИ соответствовали критериям включения.

Два исследования, описывавшие результаты одного и того же клинического испытания, были исключены.
В итоге в метаанализ было включено 26 исследований (рис. 1), подробные характеристики которых представлены в таблице 1.
Среди включённых исследований:

• в 12 работах был показан статистически значимый эффект омега-3 ПНЖК по используемым шкалам оценки депрессии.

Риск систематической ошибки во всех включённых исследованиях оценивался с использованием методологии Cochrane.

На рисунке представлен процесс включения исследований. Из 204 публикаций, найденных в базах данных и других источниках, критериям настоящего исследования соответствовали 26 клинических испытаний.
MDD — большое депрессивное расстройство
RCT — рандомизированное контролируемое исследование

Все 26 исследований, включённых в данный метаанализ, представляли собой двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования. В них были представлены данные о:

• возрасте участников;
• наличии или отсутствии клинического диагноза;
• используемых шкалах оценки;
• дозировках терапии;
• продолжительности лечения.

DSM-IV — Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4-е издание
DSM-III — Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3-е издание
HDRS/HAMD-17/21/24 — шкала депрессии Гамильтона (17/21/24 пункта)
MADRS — шкала депрессии Монтгомери — Осберг
BDI — опросник депрессии Бека
GDS — гериатрическая шкала депрессии
omega-3 PUFAs — омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты
EPA — эйкозапентаеновая кислота
DHA — докозагексаеновая кислота

Рис.1 Схема поиска литературы и отбора исследований.

В группу приёма омега-3 ПНЖК было включено 1089 участников, в группу плацебо — 1071 участник.

Анализ основывался на:

• шкале HRSD — в 16 исследованиях;
• шкале MADRS — в 4 исследованиях (включая одно неопубликованное исследование Coryell);
• шкале BDI — в 4 исследованиях;
• других шкалах, включая Geriatric Depression Scale (GDS), — в 2 исследованиях .

В целом омега-3 ПНЖК продемонстрировали статистически значимый эффект в отношении уменьшения симптомов депрессии (рис. 2). Однако величина эффекта была небольшой или умеренной, при этом между исследованиями отмечалась выраженная гетерогенность (I² = 75%).

Терапия омега-3 ПНЖК продемонстрировала статистически значимый эффект в отношении уменьшения симптомов депрессии по сравнению с плацебо при использовании модели случайных эффектов. Также была выявлена значимая гетерогенность между исследованиями.

Размер зелёных маркеров пропорционален весу исследования в метаанализе. Чёрные линии отражают доверительные интервалы.
SD — стандартное отклонение
Std. Mean Difference — стандартизированная разница средних
IV. Random — модель случайных эффектов (inverse variance heterogeneity)
CI — доверительный интервал

Эффективность DHA и EPA

В общей сложности:

• 2 группы исследований были отнесены к DHA-pure;
• 3 группы — к DHA-major;
• 8 групп — к EPA-pure;
• 16 групп — к EPA-major (включая одно неопубликованное исследование Coryell).

При субанализе по концентрации омега-3 ПНЖК:

• DHA-pure и DHA-major не продемонстрировали значимого эффекта в отношении уменьшения симптомов депрессии
• (SMD = −0,39, P = 0,34 и SMD = 0,11, P = 0,95 соответственно — для моделей фиксированных и случайных эффектов);
• EPA-pure и EPA-major показали положительный эффект в отношении симптомов депрессии
• (SMD = −0,48, P < 0,001 и SMD = −0,33, P = 0,05 соответственно — для моделей фиксированных и случайных эффектов).

Эффективность дозировок EPA

Дозировка EPA варьировала от 180 мг/сутки до 4000 мг/сутки.
Группы EPA-pure и EPA-major были дополнительно разделены по дозировке EPA:

• ≤1 г/сутки;
• 1 г/сутки.

Результаты показали, что при дозировке EPA ≤1 г/сутки:

• EPA-pure и EPA-major продемонстрировали статистически значимое улучшение симптомов депрессии
• (SMD = −0,50, P = 0,003 и SMD = −1,03, P = 0,03 соответственно — для моделей фиксированных и случайных эффектов).

Дополнительно были протестированы пороговые значения:

• 1,5 г/сутки;
• 2 г/сутки,

однако статистически значимых результатов выявлено не было.
Также анализировалась граница содержания EPA ≥50% в составе омега-3 ПНЖК, однако значимых результатов для различных дозировочных подгрупп обнаружено не было.

Публикационное смещение и анализ чувствительности

Анализ чувствительности с исключением:

• исследований с высоким риском систематической ошибки;
• неопубликованного исследования Coryell

не оказал существенного влияния на результаты:

• SMD = −0,25;
• 95% CI (−0,46; −0,04);
• P < 0,001;
• модель случайных эффектов.

Исключение исследований с участниками, имеющими сопутствующие хронические соматические заболевания, также существенно не изменило результаты:

• SMD = −0,22;
• 95% CI (−0,38; −0,06);
• P < 0,001;
• модель случайных эффектов.

В настоящем метаанализе было показано, что омега-3 ПНЖК оказывают терапевтический эффект в отношении уменьшения симптомов депрессии:

• SMD = −0,28;
• 95% CI: −0,47; −0,09.

При этом наилучшие результаты были получены в группах:

• EPA-pure;
• EPA-major

при дозировке EPA ≤1 г/сутки.

Полученные данные согласуются с результатами предыдущих исследований и могут объясняться известными клеточными механизмами действия омега-3 ПНЖК.

В целом омега-3 ПНЖК являются незаменимыми жирными кислотами, необходимыми для синтеза EPA, из которой далее образуется DHA. Однако вопрос о том, какой именно компонент — DHA, EPA или их сочетание — обеспечивает антидепрессивный эффект, остаётся предметом активных дискуссий.

Субанализ нашего метаанализа показал, что статистически значимое улучшение симптомов депрессии наблюдалось только при применении:

• EPA-pure;
• EPA-major.

Этот результат соответствует обзору Song и соавт., где было показано, что наиболее эффективным соотношением EPA к

DHA при депрессии является:

• 2:1;
• или 3:1.

Аналогично два других метаанализа пришли к выводу, что эффективная доля EPA составляет:

• ≥60%;
• ≥80%.

Однако в этих работах включались пациенты:

• с биполярным расстройством;
• болезнью Паркинсона;
• беременные женщины,

что могло влиять на оценку эффективности омега-3 ПНЖК при депрессии.

В другом более позднем метаанализе порог EPA был установлен на уровне ≥50%, и также была показана статистически значимая эффективность. Однако туда включались пациенты с вторичной депрессией.
Эти различия могут быть связаны с особенностями метаболизма EPA и DHA.

Согласно современным данным, EPA обладает более выраженным антидепрессивным эффектом, однако точный характер взаимодействия EPA и DHA при терапии депрессии остаётся неясным. Пока невозможно однозначно определить:

• обусловлен ли эффект исключительно EPA;
• либо он связан с взаимодействием EPA и DHA.

В отличие от DHA, EPA не накапливается в головном мозге в высоких концентрациях в состоянии равновесия. EPA быстро проникает в мозг в форме свободной жирной кислоты и не встраивается повторно в фосфолипидные мембраны, поскольку быстро метаболизируется и подвергается β-окислению, выполняя функцию активного эффектора.

За последнее десятилетие накоплено большое количество данных о роли воспаления в патогенезе депрессии. Как EPA, так и DHA способны снижать выраженность воспаления, однако EPA, вероятно, обладает более выраженным действием.

EPA и DHA уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов:

• TNF-α;
• IL-1β;
• IL-2;
• IL-6,

которые ассоциированы с депрессией и связаны с высвобождением эйкозаноидов.

Кроме того, EPA и DHA конкурируют с арахидоновой кислотой за включение в мембранные фосфолипиды, что приводит к снижению концентрации арахидоновой кислоты в клетках и плазме.

Существует также предположение, что именно EPA, но не DHA:

• снижает продукцию арахидоновой кислоты;
• ингибирует активность delta-5-desaturase.

В системе циклооксигеназы EPA конкурирует с арахидоновой кислотой за фосфолипазу A2 (PLA2), что способствует уменьшению синтеза провоспалительных эйкозаноидов:

• простагландинов;
• тромбоксанов;
• лейкотриенов;
• простагландина E2;
• тромбоксана B2.

Также было показано, что пациенты с повышенным уровнем интерферона-α (IFN-α) при хроническом гепатите C часто соответствуют диагностическим критериям депрессии. Недавнее РКИ продемонстрировало, что именно EPA, а не DHA,
уменьшает выраженность депрессии, индуцированной IFN-α.

Таким образом, несмотря на важную роль DHA в метаболических процессах, связанных с депрессией, именно EPA вызывает наибольший интерес как потенциальный антидепрессивный компонент.

Помимо противовоспалительного эффекта, преимущества EPA могут объясняться и другими механизмами.

1. Нейропротективное действие

Приём EPA ассоциирован с повышением уровня N-ацетиласпартата в мозге — маркера нейронального гомеостаза, что указывает на возможный нейропротективный эффект.

Также EPA:

• увеличивал соотношение фосфомоноэфиров к фосфодиэфирам в мозге;
• способствовал уменьшению атрофии мозга у пациентов с большим депрессивным расстройством.

2. Влияние на PPARγ

EPA является естественным лигандом ядерного рецептора PPARγ, который:

• снижает экспрессию NF-kB;
• ингибирует нейрональные провоспалительные каскады, участвующие в патогенезе депрессии.

EPA способен связываться с PPAR даже в низких концентрациях, тогда как связывание DHA значительно слабее.

3. Влияние на HPA-ось

В модели депрессии у грызунов EPA:

• уменьшал активацию IL-6, опосредованную простагландином E2;
• снижал экспрессию мРНК кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH);
• подавлял гиперактивацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA-axis).

4. Нейротрофическое действие

EPA может обладать более выраженным нейротрофическим эффектом по сравнению с DHA.
Показано, что EPA:

• повышает уровень BDNF после черепно-мозговой травмы.

5. Влияние на нейромедиаторы

EPA может быть связан с усилением:

• дофаминергической;
• серотонинергической нейротрансмиссии.

С учётом значимой роли EPA был проведён дополнительный субанализ дозировок.
Было установлено, что более высокие дозировки EPA (>1 г/сутки):

• не обеспечивали дополнительных преимуществ.

Это позволяет предположить дозозависимый характер эффекта EPA.

1. Проникновение через гематоэнцефалический барьер

У пациентов с болезнью Альцгеймера при приёме:

• EPA 150 мг/сутки —

концентрация EPA в спинномозговой жидкости увеличивалась примерно до 50 нг/мл.

При этом DHA:

• при дозировке 430 мг/сутки —
• увеличивалась лишь до 30 нг/мл.

Это может указывать на различия в проникновении EPA и DHA через гематоэнцефалический барьер.

2. Влияние высоких доз EPA на CYP450

Высокие дозировки EPA могут:

• ингибировать CYP2D6 и CYP2A4 —

ферменты, участвующие в метаболизме антидепрессантов группы СИОЗС.

Авторы пришли к выводу, что наиболее эффективной может быть:

• доля EPA ≥60%;
• дозировка EPA 720–1000 мг/сутки.

Несмотря на полученные результаты, необходимо учитывать особенности популяции пациентов.

Субанализ показал статистически значимый эффект EPA-pure в качестве аугментации терапии:

• SMD = −0,44;
• 95% CI: −0,81; −0,06;
• P = 0,02.

Однако:

• число исследований было небольшим;
• доверительный интервал оставался широким.

Имеются данные, что EPA может быть особенно эффективен у пациентов с депрессией, ассоциированной с воспалением. При других патофизиологических вариантах депрессии эффект может быть менее выраженным или даже потенциально неблагоприятным.

Это указывает на необходимость персонализированного подхода к назначению EPA.

Основным ограничением метаанализа была невозможность контроля многочисленных источников гетерогенности, включая:

• исходную тяжесть депрессии;
• пол;
• ИМТ;
• исходный уровень омега-3 ПНЖК в плазме.

Также отсутствовали полноценные данные:

• по субанализам монотерапии EPA и аугментации;
• по воспалительным биомаркерам.

Кроме того, число исследований DHA-pure и DHA-major было недостаточным для оценки:

• оптимального соотношения DHA;
• эффективных дозировок DHA.

Омега-3 ПНЖК с содержанием EPA ≥60% продемонстрировали антидепрессивный эффект при дозировке EPA ≤1 г/сутки.

Несмотря на большое количество подтверждающих исследований, необходимо учитывать:

• выраженную гетерогенность результатов;
• влияние дозировки;
• соотношение DHA и EPA;
• особенности конкретных подгрупп пациентов.

Долгосрочная эффективность и влияние омега-3 ПНЖК при депрессии требуют дальнейшего изучения.

ООО «Мидика Рус» Россия, 143 090, Московская область,
г. Краснознаменск, ул. Строителей, дом 17, офис 14

СГР № АМ.01.06.01.003.R.87.09.20 от 02.09.2020 г. ТУ 10.89.19−117−71 892 692−2020

ИНН: 5032375192 ОГРН: 503201001

БАД. Не является лекарственным средством