Икозапент этил при гипертриглицеридемии

Время прочтения 22 мин

Повышенный уровень триглицеридов ассоциирован с увеличением риска ишемических событий. Икозапент этил — высокоочищенный этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты (EPA), способный снижать уровень триглицеридов, однако требовались данные о его влиянии на риск ишемических осложнений.

03.06.2026

Было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов:

• с установленным сердечно-сосудистым заболеванием;
• либо с сахарным диабетом и дополнительными факторами риска.

Все участники получали терапию статинами и имели:

• уровень триглицеридов натощак от 135 до 499 мг/дл (1,52–5,63 ммоль/л);
• уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) от 41 до 100 мг/дл (1,06–2,59 ммоль/л).

Пациенты были рандомизированы для получения:

• икозапент этила по 2 г два раза в сутки (общая суточная доза — 4 г);
• либо плацебо.

Первичная конечная точка включала:

• сердечно-сосудистую смерть;
• нефатальный инфаркт миокарда;
• нефатальный инсульт;
• коронарную реваскуляризацию;
• нестабильную стенокардию.

Ключевая вторичная конечная точка включала:

• сердечно-сосудистую смерть;
• нефатальный инфаркт миокарда;
• нефатальный инсульт.

Всего в исследование было включено 8179 пациентов, из которых:

• 70,7% участвовали в рамках вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий.

Медиана периода наблюдения составила 4,9 года.

События первичной конечной точки были зарегистрированы:

• у 17,2% пациентов в группе икозапент этила;
• у 22,0% пациентов в группе плацебо
• (отношение рисков 0,75; 95% доверительный интервал [CI] 0,68–0,83; P<0,001).

Частота ключевой вторичной конечной точки составила:

• 11,2% в группе икозапент этила;
• 14,8% в группе плацебо
• (отношение рисков 0,74; 95% CI 0,65–0,83; P<0,001).

Согласно заранее определённой иерархической схеме анализа, в группе икозапент этила также отмечалось статистически значимое снижение частоты дополнительных ишемических событий, включая сердечно-сосудистую смертность:

• 4,3% против 5,2%
• (отношение рисков 0,80; 95% CI 0,66–0,98; P=0,03).

При этом госпитализация по поводу фибрилляции или трепетания предсердий чаще наблюдалась в группе икозапент этила:

• 3,1% против 2,1%
• (P=0,004).

Серьёзные кровотечения были зарегистрированы:

• у 2,7% пациентов в группе икозапент этила;
• у 2,1% в группе плацебо
• (P=0,06).

У пациентов с повышенным уровнем триглицеридов, несмотря на терапию статинами, применение икозапент этила в дозировке 2 г два раза в сутки приводило к статистически значимому снижению риска ишемических событий, включая сердечно-сосудистую смертность, по сравнению с плацебо.
(Исследование финансировалось компанией Amarin Pharma; номер ClinicalTrials.gov: NCT01492361.)

У пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска, получающих лечение в рамках вторичной или первичной профилактики, частота сердечно-сосудистых событий остаётся высокой. Даже у пациентов, получающих адекватную терапию статинами, сохраняется значительный остаточный сердечно-сосудистый риск.

У таких пациентов повышенный уровень триглицеридов рассматривается как независимый маркёр повышенного риска ишемических событий, что подтверждено эпидемиологическими исследованиями и исследованиями менделевской рандомизации.

В рандомизированных исследованиях препараты, снижающие уровень триглицеридов, такие как:

• пролонгированный ниацин,
• фибраты,

не продемонстрировали снижения частоты сердечно-сосудистых событий при добавлении к стандартной терапии, включая статины.
Современные исследования и недавние метаанализы препаратов омега-3 жирных кислот также не показали значимой пользы у пациентов, получающих статины.

В японском исследовании JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study) 18 645 пациентов с гиперхолестеринемией были случайным образом распределены:

• либо на низкоинтенсивную терапию статинами + 1,8 г эйкозапентаеновой кислоты (EPA) в сутки,
• либо только на терапию статинами.

(Плацебо-группы в исследовании не было.)
Риск крупных коронарных событий оказался статистически значимо ниже — на 19% — в группе EPA + статин по сравнению с группой только статинов.

Эти данные послужили основанием для разработки исследования REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial).

Икозапент этил представляет собой:

• высокоочищенный,
• стабильный этиловый эфир EPA,

который снижает уровень триглицеридов и применяется как дополнение к диете у взрослых пациентов с уровнем триглицеридов не менее 500 мг/дл (5,64 ммоль/л).

Кроме того, икозапент этил может обладать:

• противовоспалительными,
• антиоксидантными,
• стабилизирующими атеросклеротические бляшки,
• мембраностабилизирующими свойствами.

Авторы предположили, что у пациентов с повышенными триглицеридами, несмотря на терапию статинами, лечение икозапент этилом снизит риск сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо.

Методы

 REDUCE-IT представляло собой:

• исследование фазы 3b,
• рандомизированное,
• двойное слепое,
• плацебо-контролируемое.

Сравнивались:

• икозапент этил — 2 г дважды в день во время еды
• (общая суточная доза 4 г),
• и
• плацебо на основе минерального масла, имитировавшее цвет и консистенцию икозапент этила.

Рандомизация стратифицировалась по:

• уровню сердечно-сосудистого риска
• (вторичная профилактика или первичная профилактика; доля первичной профилактики ограничивалась 30%);
• применению эзетимиба;
• географическому региону.

Дополнительные детали дизайна представлены в Figure S1 Supplementary Appendix.

Пациенты были включены и наблюдались в:

• 473 исследовательских центрах,
• в 11 странах.

Первый пациент был рандомизирован:

• 28 ноября 2011 года.

Последний:

• 4 августа 2016 года.

Исследование финансировалось компанией Amarin Pharma.
Руководящий комитет:

• состоял из академических врачей и представителей спонсора;
• разработал протокол;
• отвечал за проведение исследования;
• контролировал выполнение исследования;
• участвовал в интерпретации результатов.

Спонсор отвечал за:

• сбор данных,
• управление данными.

Протокол был одобрен:

• регуляторными органами,
• этическими комитетами,
• институциональными наблюдательными советами.

Все анализы данных выполнялись спонсором.

Анализы первичных, вторичных и третичных конечных точек были дополнительно подтверждены независимым статистиком из комитета по мониторингу безопасности данных.

Первый автор гарантировал:

• полноту данных,
• точность анализов,
• соответствие исследования протоколу.

Критерии включения

Пациенты могли участвовать в исследовании, если:

• им было ≥45 лет и у них имелось установленное сердечно-сосудистое заболевание;
• или
• им было ≥50 лет, был сахарный диабет и минимум один дополнительный фактор риска.

Дополнительно требовались:

• триглицериды натощак 150–499 мг/дл
• (1,69–5,63 ммоль/л);
• LDL-холестерин 41–100 мг/дл
• (1,06–2,59 ммоль/л);
• стабильная доза статинов не менее 4 недель.

Из-за индивидуальной вариабельности триглицеридов первоначальный протокол допускал снижение нижнего порога на 10%, поэтому могли включаться пациенты с уровнем триглицеридов ≥135 мг/дл (1,52 ммоль/л).

После первой поправки к протоколу в мае 2013 года нижний порог был изменён:

• с 150 мг/дл до 200 мг/дл
• (2,26 ммоль/л),
• без поправки на вариабельность.

Критерии исключения

Из исследования исключались пациенты с:

• тяжёлой сердечной недостаточностью;
• активным тяжёлым заболеванием печени;
• HbA1c >10%;
• планируемым коронарным вмешательством или операцией;
• острым или хроническим панкреатитом;
• аллергией на рыбу, морепродукты или компоненты препарата/плацебо.

Дополнительные критерии включения и исключения представлены в Tables S1 и S2 Supplementary Appendix.
Все пациенты подписали письменное информированное согласие.

Первичная конечная точка

Первичная конечная точка включала:

• сердечно-сосудистую смерть;
• нефатальный инфаркт миокарда
• (включая «немой» инфаркт);
• нефатальный инсульт;
• коронарную реваскуляризацию;
• нестабильную стенокардию.

Анализ проводился по времени до первого события.

Ключевая вторичная конечная точка

После внесения второй поправки к протоколу в июле 2016 года ключевой вторичной конечной точкой стала комбинация:

• сердечно-сосудистой смерти;
• нефатального инфаркта миокарда;
• нефатального инсульта.

Вторичные конечные точки

После анализа первичной конечной точки вторичные точки анализировались иерархически в следующем порядке:

1. ключевая вторичная конечная точка;
2. сердечно-сосудистая смерть или нефатальный инфаркт;
3. фатальный или нефатальный инфаркт;
4. экстренная или срочная реваскуляризация;
5. сердечно-сосудистая смерть;
6. госпитализация по поводу нестабильной стенокардии;
7. фатальный или нефатальный инсульт;
8. комбинация (смерть от любых причин, нефатальный инфаркт, нефатальный инсульт);
9. смерть от любых причин.

Предварительно определённые третичные конечные точки перечислены в Supplementary Appendix.

Все события оценивались независимым комитетом, члены которого не знали распределения пациентов по группам и уровней липидов.

Исследование было событийно-ориентированным.

Было рассчитано, что:

• примерно 1612 подтверждённых первичных событий
• обеспечат:
• 90% статистической мощности
• для выявления:
• снижения риска первичной конечной точки на 15% в группе икозапент этила.

Предполагалось включить:

• около 7990 пациентов.

Основной анализ оценивал:

• время от рандомизации до первого компонента первичной конечной точки.

Если риск первичной конечной точки был статистически значимо ниже в группе икозапент этила при:

• двустороннем уровне значимости 0,0437,

то вторичные конечные точки анализировались иерархически при том же уровне значимости.

Использовались:

• модель пропорциональных рисков Кокса;
• анализ Kaplan–Meier;
• принцип intention-to-treat
• (анализ всех рандомизированных пациентов независимо от соблюдения терапии).

Модель Кокса учитывала:

• группу лечения;
• категорию сердечно-сосудистого риска;
• регион;
• использование эзетимиба.

Для третичных и подгрупповых анализов использовались:

• 95% доверительные интервалы без поправки на множественные сравнения.

Независимый комитет по мониторингу безопасности выполнил:

• два заранее запланированных промежуточных анализа эффективности.

Всего было обследовано:

• 19 212 пациентов,

из которых:

• 8179 пациентов (43%) были рандомизированы.

На момент закрытия базы данных информация о жизненном статусе была доступна для:

• 99,8% пациентов.

При этом:

• 152 пациента (1,9%) не завершили финальные визиты исследования;
• 578 пациентов (7,1%) отозвали согласие на участие.

Дополнительная информация представлена в Figure S2 Supplementary Appendix.

Исходные характеристики пациентов

Среди рандомизированных пациентов:

• 70,7% были включены в группу вторичной профилактики
• (у них уже имелось установленное сердечно-сосудистое заболевание);
• 29,3% — в группу первичной профилактики
• (сахарный диабет + минимум один дополнительный фактор риска).

Медианный возраст составил:

• 64 года.

Женщины:

• 28,8%.

Пациенты из США:

• 38,5%.

На исходном уровне:

• медианный LDL-холестерин:
• 75 мг/дл (1,94 ммоль/л);
• медианный HDL-холестерин:
• 40 мг/дл (1,03 ммоль/л);
• медианный уровень триглицеридов:
• 216 мг/дл (2,44 ммоль/л).

Наблюдение и влияние на липиды

Медианная длительность наблюдения составила:

• 4,9 года
• (максимум — 6,2 года).

Изменение уровня триглицеридов

Через 1 год:

• в группе икозапент этила уровень триглицеридов снизился на:
• 18,3%
• или −39 мг/дл (−0,44 ммоль/л);
• в группе плацебо уровень триглицеридов повысился на:
• 2,2%
• или +4,5 мг/дл (+0,05 ммоль/л).

Снижение уровня триглицеридов было:

• на 19,7% больше в группе икозапент этила,
• что соответствовало:
• дополнительному снижению на 44,5 мг/дл
• (0,50 ммоль/л),
• P<0,001.

Изменение LDL-холестерина

Изменение LDL-холестерина:

• в группе икозапент этила:
• повышение на 3,1%
• (+2 мг/дл);
• в группе плацебо:
• повышение на 10,2%
• (+7 мг/дл).

Таким образом, повышение LDL было:

• на 6,6% ниже в группе икозапент этила,
• P<0,001.

Дополнительные данные по:

• EPA,
• липидам,
• липопротеинам,
• воспалительным биомаркерам

представлены в Table S4 Supplementary Appendix.

Всего было зарегистрировано:

• 1606 подтверждённых первичных конечных событий.

Первичная конечная точка

Первичная конечная точка возникла:

• у 17,2% пациентов группы икозапент этила;
• у 22,0% пациентов группы плацебо.

Отношение рисков:

• 0,75
• (95% ДИ 0,68–0,83),
• P<0,001.

Абсолютное снижение риска:

• 4,8%.

Число пациентов, которых необходимо лечить (NNT), чтобы предотвратить одно событие:

• 21 пациент
• в течение:
• 4,9 лет наблюдения.

Кривые Kaplan–Meier представлены в Figure 1A.

Ключевая вторичная конечная точка

Ключевая вторичная конечная точка возникла:

• у 11,2% пациентов группы икозапент этила;
• у 14,8% группы плацебо.

Отношение рисков:

• 0,74
• (95% ДИ 0,65–0,83),
• P<0,001.

Абсолютное снижение риска:

• 3,6%.

NNT:

• 28 пациентов
• за:
• 4,9 года наблюдения.

Подгрупповой анализ

Анализ заранее определённых подгрупп показал:

• устойчивую пользу икозапент этила.

Исходный уровень триглицеридов:

• ≥150 или <150 мг/дл,
• ≥200 или <200 мг/дл

не влиял на эффективность лечения.

Также достижение уровня триглицеридов:

• ниже или выше 150 мг/дл через 1 год

не изменяло эффективность препарата.

Пост-хок анализ также показал:

• отсутствие существенного влияния изменений LDL-холестерина на эффективность лечения.

При иерархическом анализе:

• все индивидуальные и комбинированные ишемические конечные точки,
• кроме:
• общей смертности,

были статистически значимо ниже в группе икозапент этила.

Сердечно-сосудистая смертность

Сердечно-сосудистая смертность:

• 4,3% в группе икозапент этила;
• 5,2% в группе плацебо.

Отношение рисков:

• 0,80
• (95% ДИ 0,66–0,98),
• P=0,03.

Общая смертность

Общая смертность:

• 6,7% в группе икозапент этила;
• 7,6% в группе плацебо.

Отношение рисков:

• 0,87
• (95% ДИ 0,74–1,02).

Дополнительные результаты

Среди дополнительных конечных точек:

• внезапная сердечная смерть:
• 1,5% против 2,1%;
• HR 0,69;
• остановка сердца:
• 0,5% против 1,0%;
• HR 0,52.

Общая частота побочных эффектов:

• существенно не различалась между группами.

Серьёзные побочные эффекты, приводившие к отмене препарата, также:

• существенно не различались.

Пневмония

Единственным серьёзным побочным эффектом с частотой ≥2% была:

• пневмония:
• 2,6% в группе икозапент этила;
• 2,9% в группе плацебо;
• P=0,42.

Фибрилляция предсердий

Частота фибрилляции предсердий была выше в группе икозапент этила:

• 5,3% против 3,9%.

Госпитализация по поводу:

• фибрилляции или трепетания предсердий:
• 3,1% против 2,1%;
• P=0,004.

Другие побочные эффекты

В группе икозапент этила:

• чаще наблюдались периферические отёки:
• 6,5% против 5,0%;

но реже встречались:

• анемия:
• 4,7% против 5,8%;
• диарея:
• 9,0% против 11,1%;
• желудочно-кишечные побочные эффекты:
• 33,0% против 35,1%.

Кровотечения

Серьёзные кровотечения:

• 2,7% в группе икозапент этила;
• 2,1% в группе плацебо;
• P=0,06.

При этом:

• фатальных кровотечений не было.

Также не отмечено значимых различий по:

• геморрагическому инсульту;
• тяжёлым кровотечениям ЦНС;
• желудочно-кишечным кровотечениям.

В исследовании REDUCE-IT риск первичной комбинированной конечной точки:

• сердечно-сосудистая смерть,
• нефатальный инфаркт миокарда,
• нефатальный инсульт,
• коронарная реваскуляризация,
• нестабильная стенокардия

был:

• на 25% ниже
• у пациентов, получавших:
• икозапент этил 2 г дважды в день,
• по сравнению с плацебо.

Это соответствовало:

• абсолютному снижению риска на 4,8%;
• NNT = 21
• (нужно пролечить 21 пациента, чтобы предотвратить одно событие).

Риск ключевой вторичной конечной точки:

• сердечно-сосудистая смерть,
• нефатальный инфаркт,
• нефатальный инсульт

был:

• на 26% ниже
• в группе икозапент этила.

Абсолютное снижение риска:

• 3,6%.

NNT:

• 28 пациентов.

Дополнительные преимущества

Иерархический анализ вторичных конечных точек показал:

• снижение риска множества смертельных и несмертельных ишемических событий,
• включая:
• снижение сердечно-сосудистой смертности на 20%.

Эти преимущества наблюдались:

• несмотря на уже проводимую терапию статинами,
• при исходном медианном LDL:
• 75 мг/дл.

Общая частота побочных эффектов:

• была схожей в обеих группах.

Кровотечения

Серьёзные кровотечения:

• встречались немного чаще в группе икозапент этила,
• но:
• общая частота оставалась низкой;
• фатальных кровотечений не было.

Также:

• геморрагический инсульт,
• серьёзные кровотечения ЦНС,
• тяжёлые ЖКТ-кровотечения

не были значительно выше.

Фибрилляция предсердий

Госпитализации по поводу:

• фибрилляции предсердий или трепетания предсердий

были:

• чаще в группе икозапент этила,

но абсолютная частота оставалась:

• низкой.

Результаты REDUCE-IT сильно отличаются от:

• предыдущих отрицательных исследований:
• ниацина,
• фенофибрата,
• других омега-3 препаратов.

Возможные причины отличий

Авторы предполагают, что причина может быть в:

1. Высокой дозе EPA

В REDUCE-IT использовалось:

• 4 г/сутки чистого EPA.

В прошлых исследованиях дозы были:

• ниже.

2. Чистом EPA без DHA

Использовался:

• высокоочищенный EPA (икозапент этил),

а не смеси EPA+DHA.

Авторы подчёркивают:

• DHA-содержащие препараты могут повышать LDL,

тогда как:

• EPA этого не делает.

В японском исследовании JELIS:

• EPA + статины
• также снижали риск ишемических событий:
• на 19%.

Но JELIS отличалось:

• открытым дизайном;
• отсутствием плацебо;
• только японской популяцией;
• более низкими дозами статинов.

Очень важное наблюдение исследования:

Польза икозапент этила:

• не зависела от исходного уровня триглицеридов;
• не зависела от того,
• снизились ли триглицериды ниже 150 мг/дл через год.

Это означает:
эффект препарата, вероятно, объясняется
не только снижением триглицеридов.

Авторы обсуждают несколько механизмов.

1. Противовоспалительный эффект

Икозапент этил может:

• снижать воспаление;
• уменьшать hs-CRP;
• стабилизировать атеросклеротические бляшки.

Проводится параллель с исследованием CANTOS,
где:

• подавление воспаления снижало риск ишемических событий.

2. Мембраностабилизирующее действие

EPA может:

• стабилизировать клеточные мембраны,
• особенно:
• в миокарде и сосудах.

Это потенциально:

• снижает риск аритмий,
• внезапной сердечной смерти,
• остановки сердца.

3. Антитромботический эффект

Небольшое увеличение кровотечений может указывать:

• на лёгкое антиагрегантное/антитромботическое действие.

Но авторы считают:

• только этим объяснить эффект нельзя,
• поскольку:
• крупного роста тяжёлых кровотечений не было.

4. Влияние на атеросклеротические бляшки

EPA может:

• стабилизировать или уменьшать коронарные бляшки.

Для проверки этого проводилось исследование:

• EVAPORATE.

Авторы отмечают несколько ограничений.

1. Мало пациентов на эзетимибе и PCSK9

Во время дизайна исследования:

• эзетимиб и ингибиторы PCSK9
• ещё широко не использовались.

2. Плацебо содержало минеральное масло

Есть дискуссия:

• могло ли минеральное масло ухудшить показатели группы плацебо.

Но авторы считают:

• небольшие различия LDL
• не могут объяснить:
• 25% снижение риска.

У пациентов:

• с повышенными триглицеридами,
• несмотря на терапию статинами,

приём:

• икозапент этила 2 г дважды в день
• (4 г/сутки)

значительно снижал риск:

• крупных ишемических событий,
• включая:
• сердечно-сосудистую смерть.

Высокодозированный чистый EPA (икозапент этил)

может:

• существенно снижать сердечно-сосудистый риск
• у пациентов с:
• повышенными триглицеридами,
• даже если LDL уже хорошо контролируется статинами.

То есть:
статья показывает, что EPA действует:

• не только как “снижение триглицеридов”,

но и как:

• противовоспалительное,
• сосудисто-защитное,
• потенциально антиаритмическое средство.

ООО «Мидика Рус» Россия, 143 090, Московская область,
г. Краснознаменск, ул. Строителей, дом 17, офис 14

СГР № АМ.01.06.01.003.R.87.09.20 от 02.09.2020 г. ТУ 10.89.19−117−71 892 692−2020

ИНН: 5032375192 ОГРН: 503201001

БАД. Не является лекарственным средством